Фото скамейка: 100 фото стильных и элегантных проектов от дизайнеров

Даже нарочитая грубоватость выглядит оригинально и стильно.

Металл. Популярность металлических садовых скамеек вполне объяснима. Изделия из металла практичны, долговечны и при надлежащем уходе устойчивы к осадкам. В эту группу входят и кованные изящные скамейки, и легкие алюминиевые, и тяжелые чугунные. Каждый из этих видов обладает рядом преимуществ и подходит для своих задач.

Алюминий, вопреки устоявшемуся мнению, очень прочный материал. Он не требует особого ухода и не подвержен коррозии. Алюминиевые садовые скамейки очень долго сохраняют первоначальный внешний вид, а благодаря разнообразному дизайну подходят для разных зон отдыха.

Чугунные садовые скамейки. До сих пор в некоторых парках сохранились старинные чугунные скамейки, изготовленные больше ста лет назад. Это очень прочный, тяжелый и довольно дорогой материал. Современные чугунные скамейки выпускаются с различными тонировками и антикоррозионными пропитками, что позволяет значительно повысить срок службы. Такие скамейки – идеальный вариант для парков, скверов и больших садов.

Кованые садовые скамейки. Имеются ввиду изделия, выполненные из стали методом художественной ковки. На самом деле разницу между чугуном и ковкой может отличить только специалист. Не вдаваясь в подробности химического состава, можно сказать, что кованые садовые скамейки – это всегда ажурные изящные линии, придающие любому дачному участку утонченный вид. В сочетании с другими элементами экстерьера кованая скамейка способна буквально преобразить сад. Надо сказать, что кованые изделия могут быть выполнены в любом стиле.

Каменные скамейки. Скамейки из камня выглядят внушительно и монументально. Наиболее выгодно каменные скамейки смотрятся в просторном саду. Несмотря на то, что они не слишком удобны и не предназначены для длительного отдыха, все же каменные садовые скамейки достаточно популярны. Они придают саду особый колорит и намекают на солидность хозяев. Проблему с неудобством легко решить, положив на скамью мягкие подушки. В некоторых случаях каменные скамейки стоят даже дешевле деревянных.

Пластик. Появление пластиковой мебели произвело настоящую революцию всего несколько десятилетий назад. Особенно полюбилась она владельцам загородных домов. Преимущества налицо – пластиковая мебель дешевая и практичная. Ее можно оставлять на улице, она разнообразна по цвету и форме. Кроме того, пластиковая мебель — легкая, что позволяет передвигать ее в разные участки сада. Если экстерьер вашего дома выполнен в современном стиле, пластиковые садовые скамейки и стулья будут смотреться вполне гармонично.

Плетенные скамейки изящны, милы, воздушны, легки, но недолговечны. Они прослужат недолго даже если будут стоять под навесом. Это прежде всего относится к изделиям из ивовой лозы. Скамейки, покрытые особым лаком, прослужат дольше. И все же, поклонников у такой садовой мебели немало. Уголок с плетенной скамейкой сразу напоминает французский сад или вид на морское побережье.

В последние годы появились садовые скамейки из ротанга. Этот материал намного прочнее ивы. А значит, служит такая мебель значительно дольше. К сожалению, ротанг не растет в наших широтах, а экспорт из жарких стран стоит дорого. Изготовители мебели предлагают изделия из искусственного ротанга. Он и прочнее, и служит дольше, так как не боится ни палящего солнца, ни дождя.

Также, в последнее время набирает популярность мебель из хуларо – синтетического ротанга. Этот материал на основе каучука и др. искусственных добавок ничуть не уступает по внешним характеристикам натуральному. А по некоторым параметрам даже превосходит натуральный ротанг. Плетеные скамейки из хуларо не выгорают и не боятся больших перепадов температуры. Такая мебель приятна на ощупь и очень проста в уходе – ее можно мыть прямо из шланга. Кроме того, изготовители предлагают разные цвета, фактуры и рисунок плетения. Неудивительно, что плетенные скамейки из хуларо с каждым годом становятся все популярнее.

Арка со скамейкой – прекрасное решение для дачи

Это уже практически готовый уголок для отдыха. Сейчас в продаже есть модели арок или шпалер из металла, дерева или пластика. Кованая арка со скамейкой всегда была атрибутом изящества и аристократизма. На такой скамейке можно не только уединиться в окружении вьющихся растений, но и назначить романтическое свидание. Для украшения такой арки хорошо подходит вьющийся виноград, клематис, кампсис и плетистая роза.

Садовые скамейки – фото

Фото оригинальных садовых скамеек

100 фото-идей в интерьере, как выбрать

Содержание:

1. Главное преимущество
2. В разных вариантах
3. Скамейка ИКЕА
4. С подставкой для обуви
5. Мягкие модели
6. Варианты со спинкой
7. Как выбрать идеальную скамейку?

Скамейки — это мебель, которая будет работать во многих местах. Люди предпочитают выбирать их для сада, спальни или гостиной. Они также часто встречаются в общественных зданиях. Однако на этом возможности использования скамеек не заканчиваются, и они могут быть отличным предметом мебели для прихожей. Покупка скамейки является отличным решением для зоны, которая находится около входной двери.

Скамейка в прихожую: главное преимущество выбора

Во многих странах существует мнение, что для того, чтобы путешествие прошло счастливо, вы должны сесть на минутку перед выходом из дома? Прежде чем закрыть за собой дверь, стоит присесть и спокойно подумать, упаковали ли вы все необходимое и не забыли ли что-нибудь. Это также хороший способ провести время с близкими и попрощаться с ними, или просто побаловать себя моментом размышлений и настроиться позитивно перед поездкой. Для этого идеально подойдет скамейка в прихожей.

Скамейка для прихожей, прежде всего, удобна, а в случае встроенного отсека для хранения дает дополнительное пространство для обуви. Сиденье для прихожей отлично подходит для домов, в которых живут пожилые и больные, но пригодится любому домохозяйству. На удобную скамейку для прихожей комфортно положишь сумочку или сеточку с покупками. Таким образом, вам не нужно класть дорогие предметы одежды или продукты на пол, прежде чем снимать обувь. Вам также не нужно относить их на кухню или в комнату, рискуя испачкать пол грязной подошвой. Скамья для прихожей — простой рецепт комфорта.

Прихожая со скамейкой в разных вариантах

Сегодня вы можете выбрать из широкого ассортимента скамей, конструкции которых были сделаны в основном из дерева и металла, обеспечивая стабильность и прочность. Деревянные скамейки для прихожей станут замечательным выбором для квартир, где преобладает мебель из данного сырья. Рассмотрите скамейки в различных формах и стилях, которые легко сочетаются с вашим расположением. Часть моделей имеет чрезвычайно удобное сиденье. Скамейка для прихожей с сиденьем станет отличным решением, когда перед выходом из дома вы захотите надеть в комфортных условиях обувь. Кроме того, она будет представлять собой очень привлекательный предмет мебели, который позаботится о том, чтобы ни в одном из ваших помещений, даже в вестибюле, не было недостатка в со вкусом оформленных элементах. Выбирайте скамейки, которые прекрасно сочетаются с интерьерами, оформленными в классическом, современном и скандинавском стиле.

Деревянная скамейка в прихожую ИКЕА

Деревянная скамья для прихожей на протяжении веков пользовалась неизменной популярностью. Она прекрасно сочетается в интерьерах, вдохновленных множеством стилей. Скамейка для прихожей из дерева ИКЕА — это прежде всего дизайнерский универсализм и исключительная долговечность. Этот тип сидений обязательно понравится всем, кто ценит эстетический минимализм и возможность длительного использования мебели. Правильно пропитанная скамейка в прихожую IKEA из прочного дерева также может быть использована для обустройства каждого стиля интерьера.

Скамейка для обуви в прихожую

Скамейка для обуви в прихожую — это не только стильная мебель, но и очень функциональная. В некоторых моделях есть ящики. В них можно хранить обувь, принадлежности для ее чистки и ухода, а также другие предметы, которые могут пригодиться перед выходом. Скамейка для прихожей сама по себе также является предметом мебели, на которой вы можете положить сумку или подготовить одежду для выхода. На скамейке можно хранить ключи, когда возвращаетесь домой.

Мягкие скамейки для прихожей — стильные аранжировки

Стильная скамейка для прихожей станет очень практичный и полезный предмет мебели, благодаря которому вы покажете, что являетесь настоящим мастером аранжировки и в любой комнате сможете позаботиться об уникальном декоре. Гости, которые посетят вас, с самого порога будут приятно удивлены вкусом и вниманием к каждой детали. Мягкая скамья для прихожей отлично подойдет для того, чтобы на ней размещалось несколько людей одновременно. Скамейка для прихожей с сиденьем станет отличным решением, которое оценят, как вы сами, так и гости.

Мягкая скамейка является современным синонимом элегантности и комфорта. Этот вид мебели особенно подходит для аранжировок, которые вдохновляют гламурный стиль. Роскошное сиденье не только невероятно удобно, но и эффектно в качестве украшения. Мягкие сиденья для прихожей подойдут для стильных помещениях, в которых захотите создать уютный характер.

Модная и удобная скамейка со спинкой в прихожую

Хотя на первый взгляд расположение прихожей может показаться незначительным, оно имеет решающее значение для эргономичного использования жилой площади. Ведь именно в прихожей хранится обувь всех домочадцев, сезонная одежда, к которой относятся пальто и куртки, а также гардеробные аксессуары, такие как шапки, перчатки или зонтики. Шкаф или обувной комод — это мебель, которая должна быть в прихожей. Если у вас есть дополнительное место, то может возникнуть соблазн использовать другие элементы, такие как скамейка со спинкой в прихожую, которая позволит удобно надевать и снимать обувь.

Как выбрать идеальную скамейку для прихожей?

Хотите купить скамейку для прихожей и задаетесь вопросом, какую модель лучше всего выбрать? Скамейки для прихожей бывают разных привлекательных вариантов, поэтому стоит убедиться, что ваш выбор окажется правильным. Примите во внимание, прежде всего, размеры — сиденье для прихожей не должно подавлять расположение или затруднять движение. Для небольшой площади достаточно небольшой скамьи для прихожей. Из-за малого объема коридора стоит увеличить функциональность скамейки, выбрав модель с полкой или шкафом.

Что вы получаете, выбирая скамейку для прихожей? Прежде всего комфорт при ежедневном использовании квартиры. Однако скамейка для прихожей означает не только удобство, но и повышение эстетических качеств интерьера, который является визитной карточкой дома.

Indoor Rugs For Front Door Minimalist Entryway Benches With Storageb13 – M-Press

Entryway Storage Cabinet Whitefurniture white storage bench entryway bench with storage – Storage Cabinet

Скамейка в прихожей: 20 примеров • Интерьер+Дизайн

​ ​

​ ​ ​

​ ​ ​

​ ​

​ ​

​

​

​ ​ ​ ​

​

​ ​

​ ​ ​

​

​

​

​   ​ ​

​

​ ​

​

​

​​ ​

​ ​

​

Маленькая домашняя скамейка сменила богемный пуф или мини-диван при входе. Удлиненная, вмещающая несколько человек, или совсем компактная, лаконичная, скамья в прихожей — не просто практичная деталь. Она может стать выразительным элементом в интерьере, с порога заявляющим гостям о современных вкусах хозяев дома.

Скамейка в саду фото посмотреть в галерее картинок лавочек Главная

эксклюзивная скамейка в саду на фото — креативный дизайн деревянной лавочки из досок

Как сделать из досок деревянную лавку в саду фото, видео.

Тем, кто хочет сделать своими руками необычную деревянную лавочку в саду, будет интересно увидеть конструкцию скамьи размещённую на этой странице нашей галереи фотографий скамеек на сайте. Более подробно технология и последовательность операций показаны на видео уроке — как сделать скамейку для сада. Как вы можете посмотреть сами на фото, при строительстве лавки использовались привычные материалы — деревянная доска толщиной 50 мм, порезанная согласно проекту скамейки на заготовки соответствующего чертежу размера. Из доски сделаны все детали конструкции скамьи и элементы дизайна. Хотя главным условием изготовления необычной креативной скамейки в саду на фото оказалось применение необрезной доски, вышедшей непосредственно из под пилы распилочного станка. Посмотрите на фотографии видны даже запилы, которые не устранялись, а скорее подчёркивались в процессе производства лавочки. Для того чтобы придать скамье более сельский, грубый и домашний вид.

Форма досок для производства скамейки на фото.

эксклюзивная скамейка в саду на даче или возле дома может выглядеть очень неожиданно фото

Отдельно нужно сказать несколько слов о том, что для изготовления деревянной садовой скамьи выбирались доски имеющие неправильную форму, которая обычно исключает их применение в столярных работах по производству уличной мебели. Но, как мы видим на фото, здесь такая форма досок оказалась своеобразной дизайнерской находкой и отлично укладывается в концепуию креативного дизайна. Минус превратился в плюс благодаря творческому проекту лавочки в саду. Рекомендую обратить на это внимание всем, кто ищет варианты и модели лавок для дачи. Тем более, что древесина такой формы обычно стоит гораздо дешевле, что позволяет сделать сравнительно недорогую самодельную скамью своими руками за счёт снижения затрат на материалы для производства лавки.

Если длинных досок нет — как делать лавку для сада?

самодельная скамейка в саду на фото изготовлена из обрезков досок и брёвен фотография из галереи сайта

В таком случае можно посмотреть на другой пример — скамейка с саду сделана из коротких обрезков доски и тонких, не очень ровных брёвен, жердей и толстых палок. Внешний вид лавочки построенной по такому проекту будет производить совершенно иное впечатление, хотя оба примера — деревянные лавки покрашенные морилкой тёмного цвета и покрытые лаком для наружных работ.

Скамейки в саду очень нужны для удобного отдыха фото.

Отдыхать без скамеечки можно, но мне кажется, что лучше делать это в более удобных, комфортных условиях, тогда и настроение всегда будет хорошим, а сад станет любимым местом времяпровождения. У нас можно купить готовые лавки или заказать изготовление скамьи с учётом индивидуальных особенностей вашего дизайна, вкусов и пожеланий.

можно купить готовые скамейки для сада или сделать их под заказ, для отдыха на свежем воздухе на даче или возле дома фото

Несколько идей скамейки для сада: фото, описание

Установить скамейку в саду прекрасная идея. Она будет великолепным украшением сада и местом отдыха всей семьи. На скамейке можно читать книги или общаться с друзьями. В этом не большом фотоальбоме собраны варианты скамеек, которые можно изготовить своими руками. При этом в большинстве случаев не потребуется какого-либо специального инструмента.

Одна из самых простых конструкций скамейки. Для ее изготовления потребуется брусок 50х80 мм и доска 40х150 мм.

Для изготовления этой скамейки не потребуется специального инструмента, типа фрезера. Собрать такую скамейку можно с помощью болтов и саморезов.

Очень интересный дизайн скамейки. Для спинок и сиденье применена необрезная доска. Для придания цвета скамейка обработана морилкой под черное дерево.

Один из практичных вариантов садовой скамейки. Благодаря применения рейки скамейка становится легкой. Ее легко переносить, например, с солнца в тень, а также в помещение на зимнее хранение.

Благодаря ширине и длине сиденья на такой скамейке можно не только сидеть, но и лежать. Интересна отделка скамейки. Такую отделку можно получить с помощью паяльной лампы или газовой горелки.

Этот вид скамеек несколько сложнее в изготовлении, чем предыдущие. В се благодаря способу соединения деталей. Все детали скамейки соединяются благодаря шипу. Шип можно изготовить ручным инструментом. Однако правильнее для этой цели применять фрезер.

Если у вас остались бревна от заготовки дров и пару досок, то вы можете смастерить скамейку как на фото выше и ниже. Это скамейка оригинальна как по дизайну, так и по конструкции. Она не останется не замеченной в саду.

Последний вариант скамейки — это скамейка качалка. Если такую скамейку поставить под арку из петлистой розы, то получится подобие качелей с навесом.

спектакль Скамейка, Санкт-Петербург,

Комедия
«Скамейка»

Автор: Александр Гельман
Режиссура и музыкальное оформление: Никита Гриншпун
В ролях: Гоша Куценко и Ирина Апексимова

«Пьеса Александра Гельмана Скамейка – шедевр социально-бытовой драмы и образец «поствампиловской» драматургии, в полной мере отразившей кризис общественного сознания начала 80-х годов прошлого века» Большая советская энциклопедия

Все прекрасные советские пьесы похожи друг на друга. И сегодня они живее всех живых. В советской пьесе царит актер.

Он и Она – приносят на сцену самую живую, самую благодатную из тем – любовь. Эпоха же, с её великолепными мелодичными песнями, автоматами с газированной водой и отсутствием ежесекундной мобильной связи остается в роли декораций. И пускай, жанр спектакля обозначен как комедия. В нём значительно больше всего, нежели просто возможность посмеяться над хорошим юмором. В нём обворожительная романтика, напряжённая интрига, а главное – богатейшая гамма чувств от презрения до нежности, от страдания до наслаждения, с потрясающей искренностью, а точнее сказать – истинностью, передаваемая мастерством двух великолепных актёров. Есть ли определения, есть ли границы, есть ли критерии у таких понятий, как счастье, как любовь, преданность, верность, мечта, судьба и так далее? Посмотрев этот спектакль, ответ будет у каждого свой собственный, или же, вернее, каждый продолжит попытки нахождения этих ответов. Да и мораль у каждого будет своя.

Как просто бывает найти, но как сложно бывает при этом не потерять найденное, не успев ещё даже его обрести

Продолжительность: 1 час 30 минут, спектакль идёт без антракта.
Каждый зритель, независимо от возраста, должен иметь билет.

Фото и видео

Создание красоты в повседневной жизни: отличные фотографии парковых скамеек

В то время как Джим Ричардсон хорошо сказал: « Если вы хотите быть лучшим фотографом, станьте перед более интересными вещами, », это также правда, что хороший фотограф может сделать красивые изображения из повседневных предметов. Ничто не показывает этого лучше, чем эти фотографии парковых скамеек. Во всем есть красота, если умеешь ее нарисовать.

Парковые скамейки в Центральном парке от DeaPeaJay, на Flickr

Просто смотрю шоу.. . от NJ .., на Flickr

Freshly Fallen, автор Бенсон Куа, на Flickr

Equilibri Precari от Arianna_M (занято), на Flickr

Моя скамейка в парке Винса Алонги, на Flickr

[Criss.AC] Скамейка на солнце от Criss.AC, на Flickr

Настоящая дружба – это сидеть вместе в тишине и чувствовать, что это был лучший разговор, который у вас когда-либо был. Автор: VinothChandar, на Flickr

Мэри и Фрэнси, автор Un ragazzo chiamato Bi, на Flickr

251.365 от mac.rj, на Flickr

Никто не сидит на фотографиях WTL, на Flickr

Никто меня не ждет по хапалу, на Flickr

Che pace… от ReflexMan, на Flickr

спит. скамья. Приморский. Автор: rafaj, на Flickr

Ленивое воскресенье, автор chris.vandyck, на Flickr

Парижская скамейка зимой от thezartorialist.com, на Flickr

Bench от mrhayata, на Flickr

“Восхищение королевой”, Армандо Майнез, на Flickr

Horizontal in the Park, автор russelljsmith, на Flickr

Сочельник, автор Chelseagirl, на Flickr

Без названия eflon, на Flickr

Одинокая скамейка, Джон-Морган, на Flickr

Кривая скамья от Йогендры174, на Flickr

Каменная скамья от d’n’c, на Flickr

«Сиденье в парке» А.Стрейки, на Flickr

Стол и скамья от mrhayata, на Flickr

Длинная извилистая скамейка в парке от JJ & Special K, на Flickr

Скамейка в сумерках, Гринвич-Парк, Лондон от hozinja, на Flickr

Время никого не ждет, Хосе Мануэль Риос Валиенте, на Flickr

Время никого не ждет, Хосе Мануэль Риос Валиенте, на Flickr

Фотоиммунотерапия рака: от кабинета к постели

Тераностика.2021; 11 (5): 2218–2231.

Сяосун Ли

³ Отделение онкологии, Первая больница общего профиля Китайской НОАК, Пекин, 100048, Китай

Кайли Лю

⁴ Школа биомедицинской инженерии Стивенсона, Университет Оклахомы, Норман, Оклахома-сити 73019, США

Марк Ф.Naylor

⁵ Baylor Scott & White Healthcare, Waco, Texas 76712, USA

Robert E. Nordquist

⁶ Immunophotonics, Inc., 4320 Forest Park Ave., # 303 (BAL), Сент-Луис, MO 63108, USA

Wei R. Chen

⁴ Stephenson School of Biomedical Engineering, University of Oklahoma, Norman, OK 73019, USA

Feifan Zhou

¹ School of Biomedical Engineering, Хайнаньский университет, Хайнаньский университет , 570228, Китай

¹ Школа биомедицинской инженерии, Хайнаньский университет, Хайкоу, 570228, Китай

² Колледж физики и оптоэлектроники, Шэньчжэньский университет, Шэньчжэнь, 518060, Китай

³ Кафедра онкологии , Первая дочерняя больница Главного госпиталя Китайской НОАК, Пекин, 100048, Китай

⁴ Школа биомедицинской инженерии Стивенсона, Университет Оклахомы, Норман, Оклахома-сити 73019, США 90 005

⁵ Baylor Scott & White Healthcare, Waco, Texas 76712, USA

⁶ Immunophotonics, Inc., 4320 Forest Park Ave., # 303 (BAL), St. Louis, MO 63108, USA

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Поступило 09.09.2020 г .; Принято 18 ноября 2020 г.

Abstract

Комбинация таргетной терапии и иммунотерапии считается идеальной стратегией для лечения метастатического рака, поскольку она может устранить первичные опухоли и вызвать иммунитет хозяина для контроля отдаленных метастазов.Фототерапия, многообещающая таргетная терапия, уничтожает первичные опухоли с помощью соответствующей дозы фокусного светового излучения, вызывая противоопухолевые иммунные ответы за счет индуцированной гибели иммуногенных опухолевых клеток. В последнее время для повышения эффективности иммунотерапии, например, Т-клеточной терапии химерного рецептора антигена и ингибиторов иммунных контрольных точек, применялась фототерапия. Фототерапия и иммуноадъювантная терапия использовались в комбинации клинически, при этом индуцированная гибель иммуногенных клеток и усиленная синергия презентации антигена индуцировали системный противоопухолевый иммунный ответ для контроля остаточных опухолевых клеток в месте лечения и отдаленных метастазов.В этом обзоре обобщены исследования фотоиммунотерапии, комбинации фототерапии и иммунотерапии, с особым упором на развитие и прогресс этой уникальной комбинации от настольного проекта до многообещающей клинической терапии метастатического рака.

Ключевые слова: Рак, фототерапия, иммунотерапия, фотоиммунотерапия, комбинированная терапия

Введение

С развитием методов диагностики и лечения контроль опухолей на ранних стадиях рака был улучшен.Однако поздние стадии рака, особенно с метастазами, по-прежнему являются основной причиной неэффективности лечения и смерти пациентов с раком ¹ . Иммунотерапия рака может активировать и / или усилить иммунную систему для отслеживания и уничтожения опухолевых клеток. Поэтому в клинических исследованиях для лечения метастатического рака использовались многие иммунотерапевтические методы, включая терапию моноклональными антителами (mAb), терапию цитокинами, вакцинацию, ингибирование контрольных точек и Т-клеточную терапию химерного антигенного рецептора (CAR) ^{2 , 3} .В частности, открытия вакцин на основе дендритных клеток (ДК) и ингибиторов контрольных точек были отмечены Нобелевскими премиями в 2011 и 2018 годах. Хотя иммунотерапия рака достигла многообещающих результатов в доклинических и клинических исследованиях, контроль метастазов остается большой проблемой ^{2 , 3} . В частности, системный иммунитет необходим для борьбы с метастазами и предотвращения рецидивов ⁴ .

Противораковые вакцины предназначены для лечения существующих видов рака путем повышения естественной защитной способности человеческого организма.Обычно они изготавливаются из веществ, взятых из опухолевых клеток или иммунных клеток, сенсибилизированных опухолевыми клетками ⁵ . Вакцина DC Provenge (сипулеуцел-T) была первым активным иммунотерапевтическим препаратом, одобренным FDA США в 2011 году для лечения пациентов с раком простаты ⁶ . В ходе доклинических испытаний неоантигенные вакцины, которые минимизируют потенциальную индукцию центральной и периферической толерантности, а также снижают риск аутоиммунитета, были разработаны как персонализированные противоопухолевые вакцины для лечения «холодных опухолей» ^{7 , 8} .Однако приготовление эффективных вакцин все еще сталкивается с проблемами, особенно при идентификации иммуногенных неоэпитопов на различных раковых клетках.

Новая стратегия вакцинации против рака in situ использует собственные опухолевые антигены пациента, которые вырабатываются при местном лечении, таком как фототерапия или лучевая терапия. Фототерапия представляет собой элегантное решение для удаления первичных опухолей благодаря своей высокой специфичности в доставке света, низкому уровню травм и эффективности в разрушении опухолей-мишеней ⁹ .Из-за глубокой проницаемости ближнего инфракрасного (NIR) света в биологических тканях, NIR-свет может использоваться для фототерапии с соответствующими in situ вводимыми или агентами естественного поглощения ¹⁰ . Эти фотоагенты преобразуют поглощенную световую энергию в тепло для фототермических эффектов, как в фототермической терапии (ФТТ), или в реактивные формы кислорода (АФК) для фотохимических эффектов, как в фотодинамической терапии (ФДТ). Стратегия, называемая фотоиммунотерапией (PIT), использует фотоагент, поглощающий NIR, конъюгированный с mAb, для нацеливания и уничтожения опухолевых клеток под действием света.Было обнаружено, что фототерапия с соответствующими фотоагентами и легкими дозами вызывает гибель иммуногенных клеток (ICD) в опухолях-мишенях с высвобождением ассоциированных с опухолью антигенов (TAA) и ассоциированных с повреждениями молекулярных паттернов (DAMP), которые могут запускать T-хелпер 1 ( Th2) -объективный иммунный ответ ^{11 – 13} . Кроме того, ФДТ может вызывать некроз и апоптоз в клетках-мишенях и окружающих клетках, не являющихся мишенями, вызывая воспалительную реакцию ¹⁴ . Таким образом, фототерапия обеспечивает источники опухолевых антигенов и DAMP на местном уровне, создавая потенциал для создания аутологичных опухолевых вакцин in situ для предотвращения прогрессирования опухоли и метастазирования.

Фотоагенты должны обладать сильным оптическим поглощением на терапевтической длине волны, высокой эффективностью фототермического / фотохимического преобразования и хорошей биосовместимостью. В клинике для ФДТ использовались многие фотосенсибилизаторы, включая порфирины, индоцианин зеленый, метиленовый синий и бенгальский розовый. Однако ограниченное количество фототермических агентов было использовано в клинике для PTT ¹⁵ . Наночастицы, состоящие из металлов, полимеров, углерода и липидов, считаются идеальными фототермическими кандидатами из-за их сильного оптического поглощения и легко модулируемых структур ^{16 , 17} .Некоторые наночастицы были разработаны для фототерапии под визуальным контролем, например MoSe ₂ / Bi ₂ Se ₃ для высококонтрастной компьютерной томографии (КТ) PTT ¹⁸ под визуальным контролем и биосовместимый нитрид титана (TiN ) наноплатформа для PTT с лазерным возбуждением (ФА) и визуализацией под управлением лазерного излучения NIR-II ^{19 , 20} . Ян и др. синтезировали нагруженную ионами гадолиния термочувствительную полимерную наноплатформу для ПА, магнитно-резонансной (МР) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мультимодальной химиофотермической комбинированной терапии под контролем визуализации ²¹ .Оболочки AuroShell – это крошечные сферы из кремнезема с тонкой внешней оболочкой из золота, которые были разработаны для лечения пациентов с раком простаты. Недавнее технико-экономическое обоснование показало, что у 13 из 15 пациентов с раком простаты не было обнаружено никаких признаков рака через год после ЧТТ с помощью AuroShells ²² . Это первое клиническое исследование PTT на основе наночастиц показало большой потенциал для дальнейшего клинического применения.

Целевые подходы обычно направлены на прямое подавление роста опухоли, тогда как иммунотерапия пытается ослабить иммунорегуляторное подавление или стимулировать иммунитет хозяина для достижения долгоживущего контроля опухоли ²³ .Таким образом, комбинация таргетной терапии и иммунотерапии является идеальной стратегией для устранения первичных опухолей при одновременном запуске системного иммунитета для контроля остаточных опухолей и отдаленных метастазов. На основе их синергетических термоиммуноэффектов в последние годы были разработаны комбинации фототермических агентов и иммуноадъювантов (например, LPS, CpG, R848) или цитокинов (например, GM-CSF, G-CSF) в качестве эндогенных вакцин ^{24 – 27} . Кроме того, введение ингибиторов контрольных точек (например,g., антитела против PD-L1 (лиганд запрограммированной гибели клеток 1), антитела против CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген-4), низкомолекулярные ингибиторы IDO (индоламин-2,3-диоксигеназа) после фототерапии. показано, что заметно улучшает эффективность лечения за счет блокирования иммуносупрессивных рецепторов на поверхности клетки, тем самым восстанавливая цитотоксическую функцию опухолеспецифических Т-клеток ^{28 , 29} .

Было обнаружено, что комбинированная стратегия фототерапии и иммунотерапии (фотоиммунотерапия) обеспечивает синергетический эффект при лечении метастатического рака с усиленным системным иммуностимулирующим ответом (рисунок) ^{30 , 31} .Фототерапия обеспечивает первую линию защиты от опухоли, будь то исходная или рецидивирующая опухоль, такая же или мутировавшая. Что еще более важно, фототерапия высвобождает антигены, DAMP и другие компоненты опухоли, обеспечивая источник для активации иммунной системы. Следовательно, фотоиммунотерапия может преодолеть проблемы гетерогенности опухоли, мутации опухоли, иммунного редактирования опухоли и ускользания. В частности, фототерапия в сочетании с иммуноадъювантом использовалась для лечения пациентов с запущенным раком ^{32 – 35} .Ожидается, что фотоиммунотерапия будет постоянно прогрессировать как в фундаментальных, так и в клинических исследованиях. В этом обзоре резюмируются разработки методов лечения рака с использованием этой уникальной комбинации и представлены результаты клинических исследований.

Обзор лечения рака с использованием комбинации фототерапии и иммунотерапии. Агенты поглощали энергию света для уничтожения опухолевых клеток посредством фотохимической реакции в случае PDT (фотодинамической терапии) и PIT (фотоиммунотерапии) или фотофизической реакции в случае PTT (фототермической терапии).Индуцированная гибель опухолевых клеток с высвобождением антигенов, DAMP и провоспалительных цитокинов может обеспечить in situ аутологичных противораковых вакцин. Иммуноадъюванты или цитокины могут усиливать захват и презентацию антигена APC, что будет усиливать последующий системный иммунный ответ, сопротивляясь остаточным опухолевым клеткам в первичных участках, позволяя хозяину установить долгосрочную защиту от гомологичного рака. Ингибиторы контрольных точек (антитела против PD-L1, антитела против CTLA-4 или низкомолекулярные ингибиторы IDO) могут дополнительно повысить эффективность лечения, блокируя иммуносупрессивные рецепторы на поверхности клетки, восстанавливая цитотоксическую функцию опухолеспецифических Т-клеток.

Фототермическая иммунотерапия

Фототермическая иммунотерапия, новая концепция, сочетающая ЧТВ с иммунотерапией, может привести к синергетическому термоиммунному эффекту и вызвать специфический противоопухолевый иммунитет ³⁶ . PTT может напрямую нацеливаться и разрушать первичную опухоль за счет повышения температуры опухолевой ткани, стратегия, которая использовалась для удаления глиомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака легких и др. ^{37 , 38} . PTT вызывает температурный градиент в опухолевой ткани, который приводит к различным биологическим ответам от клеточного стресса до гибели клеток ^{39 , 40} .Соответствующий температурный градиент может вызвать высокий уровень гибели клеток с воздействием антигена и высвобождением DAMP, включая воздействие / высвобождение HSP (белки теплового шока), АТФ (аденозинтрифосфат) и HMGB1 (группа с высокой подвижностью 1) ^{39 , 40} . Этот тип гибели клеток называется иммуногенной гибелью клеток (ICD), и он обеспечивает потенциал для усиления активации APC и презентации антигена. Однако высокая температура может вызвать уничтожение опухоли денатурированными белками и одновременно атаковать окружающие нормальные ткани и ингибировать иммунореакцию хозяина ⁴¹ .ICD, индуцирующий PTT, был разработан в сочетании с иммунотерапией, такой как CAR T-клеточная терапия, ингибиторы контрольных точек и иммуноадъюванты для усиления контроля как над первичными опухолями, так и с метастазами. После почти двух десятилетий исследований фототермическая иммунотерапия превратилась из концепции в лабораторный проект и, наконец, стала многообещающей клинической терапией метастатического рака ^{32 , 42} .

Доклинические исследования фототермической иммунотерапии

Комбинация PTT с иммуноадъювантом

Комбинация целевой PTT и in situ введение иммуноадъюванта, формально называемая лазерной иммунотерапией (LIT), была впервые предложена в 1997 году ⁴³ .Было обнаружено, что LIT индуцирует противоопухолевый иммунитет хозяина, который устраняет первичные остаточные опухолевые клетки и отдаленные метастазы ⁴⁴ . В этом раннем исследовании LIT неинвазивная PTT проводилась с использованием диодного лазера 805 нм и фотоагента индоцианинового зеленого (ICG). N-дигидрогалактохитозан (GC), функционализированный растворимый хитозан, был использован в качестве иммуноадъюванта. Терапевтические эффекты LIT были сначала изучены на модели метастатической опухоли молочной железы у крыс, DMBA-4. Лечение LIT (лазер-ICG-GC) привело к 33% выживаемости без опухолей по сравнению с 0% выживаемостью в контрольной группе ⁴⁴ .Примечательно, что у некоторых выживших крыс на ранней стадии были метастазы, которые постепенно исчезли после ЛИТ. Кроме того, все вылеченные крысы показали полную устойчивость к 10-кратному повторному заражению опухолевыми клетками (фигура) ⁴⁵ .

Повторный анализ опухоли у крыс, вылеченных ЛИТ. В левой таблице показана устойчивость к заражению опухолью после лечения лазерной иммунотерапией. Таблица адаптирована с разрешения из ⁴⁵ , авторское право 2001 Американская ассоциация исследований рака. На правом рисунке схематически показан противоопухолевый иммунитет, индуцированный лазерной иммунотерапией при повторном заражении опухолью.Рисунок адаптирован с разрешения из ³⁶ , авторское право 2015 Elsevier Ireland Ltd.

Чтобы еще раз подтвердить иммуностимулирующую способность GC, эффекты четырех различных иммуностимуляторов в сочетании с лазерным ICG были оценены в модели DMBA-4: 1% водный раствор ГХ, 50% полный адъювант Фрейнда (CF), 50% неполный адъювант Фрейнда (IF) и Corynebacterium parvum (CP) ^{46 , 47} . По сравнению с контрольной группой все иммуностимуляторы (CF, IF и CP) значительно улучшили выживаемость животных, увеличив коэффициент излечения с 0% до 18%, 7% и 9% соответственно.Напротив, выживаемость крыс, индуцированная GC, составила 29%.

В последнее время неинвазивная интерстициальная ЧТВ без введения фотоагентов была достигнута путем прямой доставки лазерной энергии в опухолевую ткань с помощью оптического волокна. GC в сочетании с PTT с использованием лазера 980 нм привел к показателю излечения 70% у мышей с подкожными опухолями молочной железы EMT6 и привел к скорости излечения 75% у мышей с подкожными опухолями поджелудочной железы Panc02-H7 ^{48 , 49} .В частности, лечение LIT ортотопического рака поджелудочной железы у мышей разрушило первичные опухоли, замедлило метастазирование и увеличило выживаемость ⁴⁹ . Во время этого лечения исследовали процесс иммунного ответа. Экспонированные / высвобожденные DAMP были обнаружены в первичной опухоли, обработанной PTT, которая инициировала инфильтрацию APC и иммунизацию Th2. Комбинированный режим иммунизации Th2 с GC-амплификацией увеличивал количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) для контроля остаточных опухолевых клеток.Одновременно совместная стратегия также привела к опухолеспецифической иммунной памяти, подавлению рецидива опухоли и выработке Т-клеток памяти ⁴⁹ . В другом исследовании прижизненная визуализация мышей CXCR6-GFP с меланомой CFP-B16 показала, что инфильтрация инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) увеличивалась с высокоактивной подвижностью в рецидивирующих участках у мышей, получавших PTT + GC (рисунок) ⁵⁰ .

LIT (PTT + GC) индуцировал опухолеспецифическую иммунную память. Покадровые изображения in vivo, показывающие миграцию эндогенных TIL GFP ⁺ в области опухоли CFP-B16 мышей CXCR6-GFP, обработанных LIT и повторно обработанных CFP-B16.Масштабная линейка: 70 мкм. Рисунок адаптирован с разрешения ⁵⁰ , авторское право 2020 Ivyspring International Publisher.

Из-за их сильного поглощения света и способности переносить наночастицы были использованы для фототермической иммунотерапии. Чжоу и др. разработали однослойные углеродные нанотрубки (ОСНТ) для внутриклеточной доставки GC. Благодаря синергическому фототермическому и иммуностимулирующему эффектам CTL-ответ был усилен для контроля удаленной опухоли EMT6, и был запущен иммунитет памяти, чтобы противостоять повторному вызову опухоли ⁴⁸ .Guo et al. сконструировал покрытые хитозаном полые наночастицы CuS (HCuSNP) с олигодезоксинуклеотидами (ODN), содержащими мотивы цитозин-гуанина (CpG), в качестве иммуноадъювантов для PTT. В модели мышей EMT6 синергетические фотоиммунные эффекты разрушили опухоль и контролировали метастазирование ⁵¹ . В другом исследовании иммуноадъювант Resiquimod R848 был загружен в наночастицы полидофамина с совместно загруженными углеродными точками. PTT с помощью этого наноконструкта устранил первичные опухоли молочной железы 4T1 и запустил инфильтрацию CTL в отдаленные опухоли ²⁷ .Многие новые синергетические наносистемы были разработаны с использованием аналогичных стратегий для лечения рака ⁵² .

Комбинация PTT с ингибиторами контрольных точек

Иммунологические ингибиторы контрольных точек нарушают иммунную толерантность опухоли, блокируя иммуносупрессивные рецепторы на поверхности клетки, что восстанавливает цитотоксическую функцию опухолеспецифических Т-клеток ⁵³ . В настоящее время основные ингибиторы иммунологических контрольных точек включают mAb CTLA-4 и mAb PD-1 / PD-L1. CTLA-4 представляет собой трансмембранный рецептор клеточной поверхности, который индуцируется связыванием с Т-клеточным рецептором и действует как негативный регулятор антиген-специфической активации Т-клеток.Связывание антител против CTLA-4 с рецепторами CTLA-4 на Treg-клетках вызывает уклонение от этой иммунной контрольной точки для снижения иммуносупрессии, активируемой Т-клетками. Ервой (ипилимумаб) был первым ингибитором иммунологических контрольных точек, одобренным FDA в 2011 году для лечения метастатической меланомы. Ервой действует, блокируя активность «тормозного» белка CTLA-4 на Т-клетках и восстанавливая способность иммунной системы бороться с раком ⁵⁴ . Было показано, что PD-L1, лиганд PD-1, экспрессируемый во многих типах опухолей, ингибирует опосредованную Т-клеточным рецептором активацию положительных сигналов.Два ингибитора пути PD-1, пембролизумаб и ниволумаб (биологические моноклональные антитела), были одобрены FDA ⁵⁵ . Однако инфильтрирующие Т-клетки являются предпосылкой для эффективной терапии против CTLA-4 / PD-1. Кроме того, не все опухоли экспрессируют лиганды, связывающиеся с CTLA-4 и PD-1, а mAb против CTLA-4 и против PD-1 относительно менее эффективны при удалении солидных первичных опухолей.

Основываясь на системном противоопухолевом иммунном ответе, индуцированном PTT или LIT, были включены ингибиторы контрольных точек для усиления эффектов CTL.Ли и др. сообщили, что сочетание лечения лазером-SWNT-GC с анти-CTLA-4 способствовало синергетическим иммуномодулирующим эффектам и дополнительно увеличивало время выживания мышей с опухолью 4T1 ⁵⁶ . Ян и др. сообщили о создании наноплатформы Au @ Pt-LMDP с разработанным пептидным антагонистом PD-L1 (LyP-1-PLGVRG-DPPA-1, LMDP) для фототермической иммунотерапии рака ⁵⁷ . Zhang et al. синтезировали нанокомпозиты IR820-1MT в качестве фототермических агентов для комбинации PTT и ингибитора IDO ²⁹ .Qian et al. связал ICG с имиквимодом, иммуноадъювантом, с помощью сополимера молочной и гликолевой кислоты, обеспечивая вакцинацию in situ для противоопухолевого иммунного ответа, которая дополнительно усиливалась анти-CTLA-4, ингибитором контрольных точек, для подавления метастазов ⁵⁸ .

Комбинация PTT с другими стратегиями

В настоящее время CAR T-клеточная терапия сочетается с PTT для лечения меланомы ⁵⁹ . Т-клетки с CAR использовались для лечения ряда пациентов с лимфомой и лейкемией.Однако терапия CAR Т-клетками имела ограниченный успех в лечении солидных опухолей из-за защитного микроокружения. В исследовании сообщалось, что комбинация фототермической абляции и CAR Т-клеток подавляла рост опухолей меланомы у мышей на срок до 20 дней. После получения комбинированной терапии у 33% мышей по прошествии 20 дней опухоли остались без опухолей ⁵⁹ . Также были разработаны мультимодальные методы лечения, такие как синергетическая комбинация PTT, иммунотерапии и химиотерапии доксорубицином (Dox) в светочувствительных биоразлагаемых наночастицах Dox / CAT-PDA @ M.Эта стратегия доставки наночастиц привела к более высокому накоплению (15,3%) по сравнению с удерживающим эффектом обычных нанопрепаратов (7,5%) и полному уничтожению опухоли in vivo ⁶⁰ .

Клинические исследования фототермической иммунотерапии

Обнадеживающие результаты исследований на животных побудили клиническое применение фототермической иммунотерапии. В частности, LIT использовался для лечения пациентов с поздней стадией рака, которым не удалось применить другие возможные методы лечения.Предварительные клинические исследования показали, что фототермическая иммунотерапия может уменьшить количество первичных опухолей, контролировать нелеченные метастазы и продлить выживаемость пациентов. Однако эти исследования были нерандомизированными, проводились под руководством исследователей и включали ограниченное число пациентов ^{32 – 34 , 42} .

Фототермическая иммунотерапия при распространенном раке груди

Лечение рака груди было значительно улучшено благодаря развитию технологий ранней диагностики и таргетной терапии ⁶¹ .Однако распространенный рак груди по-прежнему является основной причиной смерти женщин, особенно в слаборазвитых странах, из-за ограниченного доступа к более ранней диагностике или передовым методам лечения. LIT использовался в предварительном клиническом исследовании под руководством исследователей для лечения пациентов с раком груди в Южной Америке с использованием ICG в качестве фотоагента и GC в качестве иммуноадъюванта. Лечение проводилось каждые 4 недели, всего 4 раза за один цикл. Если оставалась жизнеспособная ткань опухоли-мишени, проводили дополнительный цикл лечения.

В исследовании, проведенном в Лиме, ​​Перу, десять пациентов с раком груди (стадия III или стадия IV) были включены в клиническое испытание фототермической иммунотерапии ³² . Все пациенты не прошли традиционную терапию и на момент включения в исследование имели ожидаемую продолжительность жизни 3-6 месяцев. У пациентов наблюдались лишь незначительные побочные эффекты в области лечения без каких-либо побочных эффектов 3 или 4 степени. У восьми пациентов, доступных для оценки через 3 года после лечения, было 2 пациента с полным ответом (CR) и 2 пациента с частичным ответом (PR).Общий коэффициент клинической пользы (CR + PR) составил 50% (неопубликованные данные). Значительное уменьшение метастазов в лимфатических узлах, легких и печени наблюдалось у 4 пациентов. Все метастазы в легких исчезли у одного полного респондента. Общая 3-летняя выживаемость оцениваемых пациентов была значительной, учитывая тот факт, что ожидаемая продолжительность жизни этих пациентов до исследования составляла 3-6 месяцев.

Фототермическая иммунотерапия меланомы

Хотя меланома составляет только 4% случаев рака кожи, она является причиной 79% всех случаев смерти от рака кожи ⁶² .Прогноз метастатической меланомы очень плохой, долгосрочная выживаемость составляет всего 5%. Фототермическая иммунотерапия меланомы с использованием имиквимода, одобренного FDA агониста толл-подобных рецепторов, в качестве иммуноадъюванта ранее называлась фотоиммунотерапией in situ (ISPI) ^{33 , 34} . Было обнаружено, что местное применение имиквимода эффективно при запущенной меланоме, даже при использовании в качестве монотерапии ⁶³ . Его иммуностимулирующий эффект делает имиквимод подходящим кандидатом для фототермической иммунотерапии.

В 2006 году Нейлор и др. сообщили о первоначальных результатах лечения двух пациентов с использованием ISPI ³⁴ . У пациента 1 были первичные опухоли и регионарные метастазы в левой руке с легочными метастазами (стадия IV AJCC). У пациента 2 была первичная меланома головы и шеи с регионарными метастазами (стадия AJCC Ⅱ IC). Второму пациенту не удалось провести несколько хирургических резекций и несколько курсов лучевой терапии в высоких дозах. Оба пациента получили ISPI и в конечном итоге вылечили все обнаруживаемые опухоли.У обоих пациентов не было клинически обнаруживаемой опухоли (включая метастазы в легкие) более 60 месяцев. В 2010 году Murda et al. сообщили об использовании ISPI для лечения пациента с акральной лентигинозной меланомой с метастазами в паховом сторожевом лимфатическом узле и на левой ноге ⁶⁴ . Были обработаны два подкожных узелка на тыльной стороне левой стопы. Пациент хорошо переносил лечение без серьезных побочных эффектов и лишь с несколькими незначительными побочными эффектами, такими как местные язвы на ране и местная боль.Через пять недель после ISPI одна не нацеленная соседняя опухоль показала клиническую ремиссию, в то время как другое нецелевое поражение осталось неизменным. Частота рецидивов снизилась, появилось только 3 новых узелка по сравнению с 12 рецидивами до лечения ISPI. Когда появлялся новый или рецидивирующий узелок, пациент продолжал получать дополнительные ISPI для поддержки первоначальной цели спасения конечностей. Через 18 месяцев после начала ISPI не было обнаружено висцеральных метастазов. Эти три случая показали, что ISPI может устранять местные опухоли и вызывать полезные системные реакции.Его побочные эффекты были более благоприятными, чем у других методов лечения запущенной меланомы.

Li et al. сообщили о результатах предварительного клинического исследования по определению безопасности и эффективности ISPI у пациентов с метастатической меланомой ³³ . В клиническое исследование были включены 11 пациентов с запущенной меланомой (стадия III или стадия IV). Наиболее серьезные побочные эффекты обычно возникают в первом цикле лечения. Приблизительно 20% пациентов чувствовали явную боль во время лазерного лечения и обычно отвечали на предварительную пероральную анестезию, хотя одному пациенту потребовалась седация в сознании.В этом исследовании не было нежелательных явлений 4-го уровня. Из десяти пациентов, доступных для обследования после лечения, у 6 был обнаружен CR, а у 2 – PR. Все поражения в области лечения отреагировали на местное лазерное облучение, и в 8 случаях был достигнут полный местный ответ (CLR). Примечательно, что в 4 случаях также была достигнута CLR поражений на участке, не подвергавшемся лечению, что означает, что комбинированная методика может вызвать абкопальный эффект при лечении метастатической меланомы. Резюме этого исследования представлено в таблице. Общая 12-месячная выживаемость достигла 70%, а распределение выживаемости никогда не было меньше 50%.Еще одним важным результатом этого исследования является то, что выжившие пациенты продолжали поддерживать хорошее качество жизни после лечения ISPI.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с меланомой и объективный ответ

Терапия ISPI для пациентов с запущенной меланомой стимулирует длительный адоптивный иммунный ответ против остаточных первичных и метастатических раковых тканей ^{33 , 34} , что может увеличить количество противоопухолевых Т-клеток , закладывая основу для усиления эффектов с помощью ингибитора контрольной точки, такого как ипилимумаб.Поэтому комбинация ISPI и ипилимумаба была разработана для лечения пациентов с запущенной меланомой ³⁵ . У одного конкретного пациента все узлы меланомы на голове и шее, обработанные ISPI, достигли CLR. Однако изменений в легочных метастазах не было. После введения ипилимумаба все легочные метастазы уменьшились и окончательно исчезли. Через семь лет после лечения у этого пациента не было опухоли и он оставался здоровым. Ответ этого пациента подтверждает гипотезу о том, что ISPI увеличивает количество и качество Т-клеток в микросреде опухоли, делая лечение более эффективным в сочетании с ипилимумабом и другими ингибиторами контрольных точек.

Динитрофенил (DNP), разновидность гаптена, может вызывать гиперчувствительность замедленного действия (DTH) из-за его сильной антигенности и эффективного всасывания в нормальной коже. DTH представляет собой опосредованный Т-клетками иммунный ответ, который индуцируется аллергеном, с функцией оценки клеточного иммунитета человека ⁶⁵ . Гаптен DNP в сочетании с PTT для лечения пациентов со злокачественной меланомой значительно увеличивал продукцию интерферона ‑ γ Т-клетками CD8 ⁺ и CD4 ⁺ и снижал секрецию IL ‑ 10, TGF ‑ β1 и TGF ‑ β2, что приводило к значительному увеличению более длительная общая выживаемость и выживаемость без болезней ⁶⁶ .

Хотя фототермическая иммунотерапия использовалась в предварительных клинических исследованиях рака груди и меланомы, у нее есть ограничения. В этих приложениях использовалась неинвазивная доставка света, которая ограничивает лечение поверхностными опухолями. Интерстициальная фототермическая иммунотерапия была опробована в рамках доклинических исследований и ограниченных клинических исследований, которые могут расширить использование фототермической иммунотерапии для лечения глубоко расположенных опухолей или опухолей внутренних органов. Фототермическая иммунотерапия под визуализацией и фототермическая иммунотерапия с использованием нанотехнологий еще больше расширит области применения фототермической иммунотерапии.

Фотодинамическая иммунотерапия

Фотодинамическая терапия (PDT) – это целенаправленное лечение, основанное на локальной активации фотосенсибилизатора (PS) светом соответствующей длины волны, что приводит к генерации ROS и индуцированной гибели опухолевых клеток, что используется для лечения рака в клинике более 40 лет ¹⁵ . Для достижения более высокой точности и более глубокого проникновения в ткани использовалась интерстициальная фотодинамическая терапия (iPDT) для разрушения больших глубоко расположенных опухолей путем прямого переноса света в солидные опухоли через волоконную оптику, вводимую под контролем визуализации ⁶⁷ .Хотя ФДТ стала зрелой терапией рака, она имеет нежелательные побочные эффекты, такие как длительная фототоксичность из-за системного введения фотосенсибилизаторов. Кроме того, были разработаны новые PS, способные поглощать два фотона длинноволнового света ⁶⁸ . В настоящее время благодаря усовершенствованию фотосенсибилизаторов второго и третьего поколения, таких как биосовместимые нанокомпозиты с гетероструктурой BiOI / BiOIO ₃ (BB NC) и наноразмерные металлоорганические каркасы (nMOF), проводится все больше испытаний для улучшения осуществимость и эффективность PDT ^{16 , 69 – 71} .ФДТ с соответствующими фотосенсибилизаторами и легкими дозами может усиливать противоопухолевые иммунные ответы за счет высвобождения антигенов и сигналов опасности, поддерживая комбинацию ФДТ с иммунотерапией ⁷² . Противоопухолевые вакцины на основе ФДТ были разработаны и улучшены за счет комбинации с иммуностимуляторами и ингибиторами иммунологических контрольных точек ⁷³ .

Комбинация PDT с mAb

NIR-фотоиммунотерапия (NIR-PIT) – это клеточно-селективная терапия рака, в которой используются противораковые антитела (mAb), конъюгированные с нетоксичным NIR-абсорбирующим PS, который может быть активирован в месте опухоли с помощью свет соответствующей длины волны.Конъюгат антитело-PS связывается с раковыми клетками, которые сверхэкспрессируют целевые антигены, связанные с раком. БИК-свет активирует фотохимические реакции, в результате которых гидрофильные антитела-PS становятся гидрофобными, что приводит к образованию и накоплению комплексов антитело-антиген на мембране при физическом стрессе, что приводит к увеличению трансмембранного потока воды и, в конечном итоге, к разрыву и некрозу клеток ^{14 , 74} . Более того, опосредованная PIT быстрая гибель клеток с ассоциированным высвобождением ассоциированных с опухолью антигенов и сигналов повреждения мембраны индуцирует созревание локальных DC и способствует опухолеспецифической активации и пролиферации наивных Т-клеток ⁷⁵ .

Доклиническое исследование PIT

В 1983 году термин PIT использовался для лечения рака, включающего химическую фототоксичность и нацеливание антител на ⁷⁶ . Было обнаружено, что химически связанный гематопорфирин и mAb DBA / 2J миомы М-1 подавляют рост опухоли М-1 после воздействия лампы накаливания. Ряд фотосенсибилизаторов (например, mTHPC, феофорбид a (PPa), хлорин e6 (Ce6)) и различные mAb были использованы для PIT ^{77 – 80} . Однако успех был очень ограничен для использования in vivo, потому что эти конъюгаты были захвачены и катаболизированы в печени из-за гидрофобности фотосенсибилизаторов вскоре после внутривенной инъекции.В 2011 году было обнаружено, что mAb к EGFR, конъюгированное с фталоцианиновым красителем (IRDye 700DX), первоначально обнаруженное Кобаяши и его коллегами, индуцирует гибель экспрессирующих EGFR клеток сразу после облучения ⁸¹ . Производное фотосенсибилизатора бензопорфирина (BPD) было конъюгировано с цетуксимабом, одобренным FDA mAb против EGFR, для селективного лечения и количественной продольной визуализации микрометастазов in vivo на развитой модели рака яичников ⁸² .

С момента открытия PIT, различные антитела были конъюгированы с IRDye 700DX для нацеливания на разные клетки ⁸³ .Например, HER2-специфическое антитело трастузумаб было синтезировано с помощью IRDye 700DX и введено на мышиной модели немелкоклеточной карциномы легкого и HER2-положительной модели диссеминированного рака брюшины яичников. PIT привел к значительному уменьшению объема опухоли как в боковой модели, так и в модели плевральной диссеминации ^{84 – 89} . Аналогичным образом, mAb к дельта-подобному белку 3 (DLL3) rovalpituzumab конъюгировали с IRDye 700DX с образованием rova-IR700, что заметно уменьшало опухолевую нагрузку с помощью PIT ⁹⁰ .Антитело против подопланина, NZ-1, также было синтезировано с IRDye 700DX для лечения злокачественной мезотелиомы плевры (MPM) модель ⁷⁴ . Кроме того, анти-PSMA-IR700 был разработан путем конъюгирования IRDye 700DX с полным человеческим mAb против PSMA IgG1 для лечения рака простаты. PIT с этой конструкцией подавлял рост опухоли и увеличивал выживаемость ⁹¹ .

Хотя было показано, что PIT разрушает опухолевые клетки-мишени и индуцирует ICD, в большинстве случаев он не вызывает стойких противоопухолевых ответов против гомологичной опухоли.Таким образом, Kobayashi et al. объединили PIT, нацеленный на CD44, с блокадой PD-1 и оценили его терапевтические эффекты на моделях множественных сингенных опухолей ⁹² . Поскольку блокада PD-1 усиливает ответ опухолевых антиген-специфичных Т-клеток, эта комбинация привела к полному отторжению опухолей MC38 и нелеченных отдаленных опухолей. Кроме того, был разработан PIT, нацеленный на CD25, для избирательной очистки Treg. Эта терапия активировала CD8 ⁺ Т-клетки и естественные клетки-киллеры и восстановила местный противоопухолевый иммунитет, что привело к регрессии обработанных опухолей и отдельных необработанных опухолей ⁹³ .

Клиническое исследование PIT

RM-1929 представляет собой парентеральный состав, который состоит из химического конъюгата красителя IR700 с одобренным FDA антителом, направленным на рецептор EGFR. В июле 2015 года было начато клиническое исследование фазы I для оценки безопасности и противоопухолевой активности RM-1929 у пациентов с неизлечимым раком головы и шеи (номер NCT: {“type”: “клиническое испытание”, “attrs” : {“текст”: “NCT02422979”, “term_id”: “NCT02422979”}} NCT02422979). Девять пациентов были включены в три когорты для исследований с увеличением дозы.Токсичности, ограничивающей дозу, обнаружено не было. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 75% (6/8) с 3 полными ответчиками в течение 4–16 месяцев. У 7/8 пациентов плотность опухоли уменьшилась, что соответствовало некрозу после лечения. Уровень контроля заболевания (DCR) составил 100% ⁹⁴ .

Тридцать пациентов с рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи (rHNSCC) были включены в исследование фазы 2 в июне 2016 года для оценки безопасности и противоопухолевой эффективности повторного лечения PIT (в четыре раза ниже максимально возможной дозы RM- 1929 г. с фиксированной дозой красного света).У 13 пациентов (43,3%) было по крайней мере одно серьезное нежелательное явление (SAE). Считалось, что 86% (19 из 22) СНЯ не связаны с лечением, включая три вида СНЯ с летальным исходом. С лечением могли быть связаны три типа СНЯ (например, локальная / оральная боль, опухолевое кровотечение и обструкция дыхательных путей). ЧОО составляла 50% (15/30), при 16,7% (5/30) CR и 86,7% (26/30) DCR ⁹⁵ . Для пациентов с местно рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи, у которых не удалось добиться результата по крайней мере после двух курсов лечения, в мае 2019 года началось рандомизированное, двойное, открытое исследование PIT фазы 3.Кроме того, NIR-PIT был одобрен для клинического использования на людях Японским агентством в сентябре 2020 года.

Комбинация ФДТ с другими видами иммунотерапии

В комбинации с ФДТ использовались различные иммуноадъюванты, такие как шизофиллан (SPG), GC, Бацилла Кальметта-Герена (BCG) и экстракт клеточной стенки микобактерий (MCWE) ⁸⁰ . При лечении аденокарциномы легких линии 1 у мышей, модели плохо иммуногенной опухоли, 37% мышей с опухолью были излечены с помощью комбинации 1.67% раствор ГХ с не восстановительной ФДТ с использованием м-тетра (гидроксифенил) хлорина (mTHPC) ⁴⁷ . Комбинации БЦЖ или MCWE с PDT с использованием различных фотосенсибилизаторов, включая фотофрин (порфимер натрия), BPD, фталоцианин цинка, mTHPC, моно-L-аспартилхлорин e6 и лютеций тексафирин, все приводили к замедлению повторного роста опухоли и увеличению скорости излечения у пациентов. экспериментальные животные ^{80 , 96} .

Синтетические длинные пептиды, содержащие эпитопы опухолевых антигенов, были объединены с PDT на основе бремахлорина для лечения агрессивных моделей опухолей мышей TC-1 и RMA.Лечение вылечило одну треть мышей с опухолями, и вылеченные мыши полностью сопротивлялись повторному вызову опухоли ⁹⁷ . Ингибитор контрольных точек ниволумаб был объединен с опосредованной редапорфином PDT для лечения пациента с раком головы и шеи ⁹⁸ . Пациенту был поставлен диагноз SCC дна полости рта, и он перенес неудачную операцию, лучевую терапию и несколько направлений системного лечения. ФДТ разрушила все видимые опухоли, в то время как последовательное применение ниволумаба вызывало стойкий полный ответ.

Используя стратегии, аналогичные тем, которые используются в фототермической иммунотерапии на основе наночастиц, для фотодинамической иммунотерапии были разработаны многочисленные наносистемы, включая металлические материалы или органические наночастицы в качестве ФС в сочетании с иммуноадъювантами или ингибиторами контрольных точек. Lin et al. разработали новый нанокомпозит в форме веретена с повышающим преобразованием (UCL) для визуализации митохондрий, который покрыт наночастицами золота для PDT (SPS @ Au) и сочетается с mAb против CTLA-4 для фотодинамической иммунотерапии ⁹⁹ .Недавно были разработаны многофункциональные наночастицы для синергизма ФДТ, химиотерапии и иммунотерапии, такие как активируемый TME кислородный наногенератор PTX / ICG-NVs @ Au @ CAT ¹⁰⁰ . В этой наноконструкции H ₂ O ₂ катализируется до кислорода с помощью CAT, чтобы уменьшить гипоксию опухоли, увеличивая образование ROS с помощью ICG-PDT, что усиливает эффективность иммунотерапии.

Клинические исследования фотодинамической иммунотерапии

Имиквимод комбинируется с ФДТ для лечения пациентов с раком кожи.В одном испытании через 10 дней после двух сеансов лечения ФДТ пациенты получали имиквимод 5 раз в неделю в течение 3 недель, что привело к клиническому исчезновению и отсутствию рецидива через 15 месяцев ¹⁰¹ . Osiecka et al. сообщили об исследовании 10 пациентов, которым проводилась ФДТ с 5-аминолевулиновой кислотой (АЛК), и 24 пациентов, которым проводилась АЛК-ФДТ в сочетании с имиквимодом. В первой группе 6 случаев (60%) были полностью излечены, а в 4 случаях (40%) поражения уменьшились; во второй группе 18 случаев (75%) имели полное стирание поражения и 6 случаев имели уменьшенное поражение ¹⁰² .Requena et al. разработали исследование рецидивирующей гигантской базально-клеточной карциномы лица, показав превосходную эффективность ФДТ на основе метиламинолевулината (МАЛ) плюс лечение имиквимодом ¹⁰³ . Другое рандомизированное проспективное слепое исследование фотодинамической вакцинации пациентов с немеланомным раком кожи (NMSC) было начато в 2013 году для определения повышенной эффективности ФДТ в комбинации с 5% имиквимодом у 44 пациентов (EudraCT ID: 2013-000092 -33). MAL-PDT и имиквимод не показали улучшенной эффективности в снижении роста новых рецидивирующих NMSC в любой период последующего наблюдения по сравнению с одним MAL-PDT.Оба метода лечения были безопасными и приемлемыми. Пациенты предпочли МАЛ-ФДТ на основе методов стратегии лечения, частоты ответа и будущего выбора ¹⁰⁴ .

Сочетание ФДТ с различными иммунологическими подходами дает возможность повысить эффективность лечения. Однако существует немного клинических испытаний, включающих иммунотерапию в качестве дополнительной терапии ФДТ. Вакцина, полученная на основе PDT, является многообещающим средством для индукции опухолеспецифического иммунитета. С пониманием противоопухолевого иммунного ответа, запускаемого ФДТ, будут развиваться комбинированные методы лечения, которые можно использовать с ФДТ для нацеливания и усиления иммунного ответа.

Резюме и перспективы

Иммунотерапия использует иммунную систему хозяина против раковых клеток. Фототерапия – многообещающий метод лечения опухолей с помощью направленного светового излучения. Опухоль, которую лечили с помощью фототерапии, служит источником in situ раковых антигенов, которые исходят от самих пациентов, что приводит к in situ аутологичной вакцинации против цельноклеточного рака. Следовательно, стратегия фотоиммунотерапии заключается в непосредственном разрушении опухоли, индукции опухолеспецифического иммунного ответа хозяина и устранении остаточных опухолевых клеток и отдаленных метастазов.Клинические результаты показывают потенциал фотоиммунотерапии для эффективных, местных и безопасных вмешательств при метастатическом раке.

Однако фототерапия все еще имеет ограничения в лечении рака человека, особенно ограниченное проникновение света в ткани, что ограничивает неинвазивное применение фототерапии при опухолях глубоких органов. Таким образом, неинвазивная фототерапия подходит для лечения поверхностного рака, такого как меланома, остеосаркома и плоскоклеточный рак. Чтобы обойти эти барьеры, была разработана интерстициальная фототерапия.Используя интерстициальные волокна, фототерапия может лечить глубоко расположенные опухоли и избегать повреждения здоровых тканей. В последнее время для лечения опухолей головного мозга применялась лазерная интерстициальная термотерапия (ЛИТТ) под контролем МРТ ⁷¹ . Более того, Hu et al. разработали интервенционную ЧТВ под контролем компьютерной томографии, а Bryan et al. разработали интервенционную ФДТ с использованием модели ортотопического ксенотрансплантата рака поджелудочной железы человека ^{73 , 74} . Поэтому с развитием интервенционных методов и методов визуализации фототерапия под визуализацией будет широко использоваться как для эпидермальных, так и для более глубоких опухолей, хотя для клинического применения необходимы дальнейшие исследования.

Для фототерапии на основе наноматериалов другой проблемой является удаление наночастиц из кровотока клетками печени, селезенки и других частей ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), что может вызвать токсичность и уменьшить накопление наночастиц в опухолевой ткани. Следовательно, внутриопухолевое введение обычно используется для преодоления поглощения RES и низкой эффективности нацеливания на опухоль. Кроме того, PEG или цвиттерионные полимеры часто выбирают для модификации поверхности наночастиц, чтобы избежать образования клеток RES и увеличения накопления в опухоли ^{105 , 106} .Кроме того, из-за различий и сложности микросреды опухоли человека по сравнению с таковой на животных моделях невозможно предсказать клиническую эффективность фотоиммунотерапии по результатам in vivo .

Было признано, что фототерапия может инициировать иммунный ответ при лечении опухолей. Кроме того, известно, что сама по себе фототерапия обычно не может инициировать и поддерживать лечебный противоопухолевый иммунный ответ. Как представлено в этом обзоре, комбинация фототерапии и иммунотерапии, особенно с использованием иммуностимуляторов, иммуно-направленных агентов и ингибиторов контрольных точек, может значительно улучшить лечение рака.Эффект таких комбинаций привел к многообещающим клиническим исходам с использованием PTT, PDT и PIT с различными иммунотерапевтическими агентами, как показано в разделах 2 и 3.

Таким образом, продолжающееся развитие фотоиммунотерапии, расширение доклинических и клинических исследований, так же как дальнейшие исследования механизмов индуцированных фотоиммунотерапией противоопухолевых иммунных ответов, фотоиммунотерапия будет привлекать все большее внимание. Возможности фотоиммунотерапии должны быть реализованы для лечения пациентов с поздними стадиями метастатического рака.

Фотографии и компьютерные томограммы пациента с меланомой IV стадии во время лечения. Верхний: Фотографии участков, обработанных LIT вокруг левого уха. A. Участок первичной опухоли с видимыми только хирургическими рубцами. B. Области подтвержденных биопсией кожных рецидивов около 2 хирургических рубцов от участков биопсии. Волосы на коже головы были обрезаны от места рецидива, чтобы сделать поверхностную лазерную терапию более эффективной. Красноватые области вокруг хирургических рубцов представляют собой отложения меланомы в поверхностной дерме. C. Области, обведенные красным, представляют 4 участка обработки, выбранные для LIT. Все другие области поражения полностью исчезли в течение 4-недельной фазы лечения, что обычно наблюдается при поверхностной ЛИТ. Д. Участок обработки после ЛИТ. Три месяца спустя лечение LIT полностью избавило от меланомы кожи вокруг левого уха. Внизу: КТ-изображения пациента с интервалом в 3 месяца, показывающие тот же уровень в грудной клетке. А . Снимок был сделан до лечения ипилимумабом (через 2 месяца после LIT) и демонстрирует размер и расположение легочных метастазов. В-С . На изображениях показано уменьшение метастазов в легких через 3 месяца ( B ) и 6 месяцев ( C ) после завершения комбинации ЛИТ и ипилимумаба. D. Изображение показывает, что метастазы в легких полностью исчезли через 9 месяцев после завершения комбинации ЛИТ и ипилимумаба. Рисунок адаптирован с разрешения ³⁵ , авторское право 2017 Wiley ‐ VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.

Таблица 2

Резюме исследований с использованием комбинаторных методов фототерапии и иммунотерапии

Благодарности

.R.C.), Программа НИОКР по ключевым направлениям провинции Гуандун 2019B110233004 и Программа НИОКР Хайнаньского университета (KYQD (ZR) 20074) (Ф. Чжоу).

Ссылки